胖子養成記——生物鐘下腸道菌群作用導致肥胖

撰文丨我的閨蜜老紅帽

責編丨迦溆

哺乳動物的新陳代謝對內在和外在的變化都十分敏感,而生物鐘和菌群是其中兩項極為重要的因素,前者控制了食物何時攝取,而后者影響食物的消化吸收。具體來說,腸道菌群調控了宿主的代謝途徑,并參與了發胖過程【1-4】,而宿主也會隨著晝夜交替而規律性表達生物鐘相關的分子【5-7】。作為宿主新陳代謝中最為基礎的一環,何時進食與何時入睡相互影響,密不可分。那么,進食相關的腸道菌群與入睡相關的生物鐘,這二者是如何相互影響,從而最終影響宿主新陳代謝呢?

來自美國西南醫學中心的Lora V Hooper團隊于2019年9月在Science上發表題為The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3的文章,發現菌群可以誘導腸道上皮細胞表達組蛋白脫乙酰酶3(histone deacetylase 3,簡稱HDAC3),而HDAC3會按照晝夜節律被招募至染色體上,引導組蛋白依照晝夜節律發生乙酰化和去乙酰化,從而最終影響代謝相關基因的表達和食物的攝取。并且,HDAC3可以通過酯類轉運分子Cd36促進脂類的吸收,從而導致肥胖。

多項報道指出,生物鐘可以通過影響組蛋白的修飾分子,誘導代謝相關基因的表達【8-11】。所以,作者首先探討,腸道菌群是否可以影響這些組蛋白修飾分子。白晝時間定為0點到12點,黑夜時間定義為13點到24點。作者首先采集了0點到24點的正常小鼠(conventional,簡稱CV)和無菌小鼠(Germ-free,簡稱GF)的腸道上皮細胞(intestinal epithelial cells,簡稱IELs),通過組蛋白表觀組測序(組蛋白3的9位和27位賴氨酸乙酰化情況,histone H3 lysine 9/27 acetylation,簡稱H3K9ac和H3K27ac)兩種檢測方法,發現,CV小鼠的H3K9ac和H3K27ac呈現與生物鐘相一致的節律變化,而GF小鼠的平均信號較CV小鼠強,但節律性卻較弱。這些結果說明,腸道菌群可以調控上皮細胞以生物鐘為規律的乙酰化。并且,還暗示,CV小鼠與GF小鼠的區別,很可能與脫乙酰酶(HDAC)相關。

接下來,作者試圖尋找這一脫乙酰酶。作者首先檢測了HDAC1-HDAC11這11種脫乙酰酶是否在腸道IELs中表達,并發現,HDAC1和HDAC3是表達量最高的兩種。接下來,比較了CV小鼠和GF小鼠IELs中這兩種脫乙酰酶的表達區別,發現,只有HDAC3在兩種小鼠中表達量不同,GF小鼠中表達量較CV小鼠低。所以,HDAC3很可能就是作者想要尋找的脫乙酰酶。

隨后作者進一步確定HDAC3的作用機制。因為在肝臟和脂肪中,HDAC3通常與其抑制因子(nuclear receptor co-repressor,簡稱NCoR)協同作用,行使功能【12-15】,所以,作者檢測了IELs中二者的結合情況,發現在GF小鼠中,HDAC3與NCoR之間的結合要明顯低于CV小鼠。接下來,作者構建了IELs特異性敲除HDAC3的小鼠,發現,這種小鼠的H3K9ac和H3K27ac與GF小鼠十分類似。上述結果說明,腸道菌群是通過HDAC3來調節組蛋白隨著生物鐘變化而變化的。

再下來,作者探討了HDAC3對宿主新陳代謝的影響。作者發現,IELs特異性敲除HDAC3的小鼠血清中的酯類代謝產物濃度,不再隨著生物鐘而呈現節律變化。并且,生物鐘相關的酯類代謝基因表達量降低,而參與酯類合成和吸收的基因表達量則上升,其中,就包括酯類轉運分子Cd36。另外,作者通過給小鼠投喂抗生素清除其腸道菌群,野生型小鼠體重減輕,體脂含量也顯著降低,但是其敲除HDAC3的同窩小鼠這兩項指標則沒有明顯變化。這些結果說明,IELs的HDAC3可以調控酯類吸收,并且參與小鼠的發胖過程。

最后,作者探討了HDAC3影響酯類吸收的機制。作者發現,上文提到的酯類轉運分子Cd36在CV對照小鼠中的表達呈現節律變化,但是,在GF小鼠和IELs特異性敲除HDAC3的小鼠中,其表達量顯著降低,并且,節律性變化也明顯減弱模糊。這些結果說明,腸道菌群可以誘導Cd36的表達,并且,通過HDAC3影響酯類吸收。

總的來說,腸道菌群和生物鐘是目前生物學研究的兩個熱點,作者將二者聯系起來,發現腸道菌群可以通過影響組蛋白去乙酰化酶,影響基因表達隨著晝夜節律而變化,進而影響酯類吸收和宿主新陳代謝。

原文鏈接:

https://science.sciencemag.org/content/365/6460/1428

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