在與基因調節劑共同作用下,對精神分裂癥風險產生巨大影響

誘導的人類神經元被用來模擬精神分裂癥風險基因調節劑的協同作用。

研究人員發現,基因表達調節劑共同作用會增加個體患精神分裂癥的風險。人類神經元中模擬的精神分裂癥樣基因表達變化與患者大腦中發現的變化相匹配。由紐約市西奈山伊坎醫學院的克里斯汀·布雷南德(Kristen Brennand)領導的研究人員報告了他們在《自然遺傳學》中的發現。這項工作是由美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)的國家精神衛生研究所(NIMH)資助的。

全基因組關聯研究已發現至少143個與精神分裂癥風險相關的染色體位點。但是,單獨地,這些站點中的每一個都只能解釋風險的一小部分。即使考慮到與疾病有關的罕見遺傳變異的影響,大多數精神分裂癥的已知高遺傳仍然無法解釋。一個可能的線索:超過40%的可疑染色體位點包含調節子,稱為表達定量性狀基因座或eQTL,它控制著多個基因的表達。

NIMH發育神經生物學計劃負責人David Panchision解釋說:“單獨地,這些基因調節劑對大腦有適度的作用。它們協同作用,會對大腦產生不同且更為顯著的作用-會增加精神分裂癥的風險。” “更多地了解這種協同作用對下游細胞和分子的影響,為精確精神病學和更個性化醫學的發展帶來了希望。”

為了探索這些調節劑的作用,Brennand及其同事使用分子建模技術研究了它們在誘導神經元中的作用。這種誘導性多能干細胞方法使使用皮膚細胞衍生的干細胞在培養皿中培養人獨特的神經元成為可能。研究人員使用該模型仔細研究了已知在精神分裂癥中發生的基因表達變化的下游分子后果,并將其與死后大腦和患有該疾病的人的類似建模的神經元中看到的變化進行了比較。

研究人員通過實驗模仿了多種可能導致精神分裂癥的風險基因的相互作用。他們使用基因編輯工具CRISPR同時增加或減少了四個帶有eQTL的精神分裂癥相關基因的表達。選擇基因是因為它們被認為最有可能通過調節基因表達而賦予疾病風險。為了觸發預測增加精神分裂癥風險的方向的變化,三個基因的表達增加而一個基因的表達減少。

操縱這四個基因的表達改變了1,261個其他基因的表達-665個增加而596個減少。如果基因僅單獨發揮作用,這將比預期的要多得多,這表明潛在的機制是協同的而不是累加的。

布倫南德說:“基因變異之間的這種意想不到的協同作用表明,即使是細微的遺傳變異也會如何影響神經元功能。” “這些相互作用強調了考慮精神分裂癥和其他精神疾病的復雜性的重要性,其中基因變異的組合會導致疾病。”

除精神分裂癥外,許多受下游影響的基因還包含與自閉癥譜系障礙或雙相情感障礙有關的變異體,這與其他研究表明精神疾病的遺傳重疊研究一致。

實驗誘導的基因表達變化反映了在患有三種精神疾病的人的死后大腦中看到的變化。在患有兒童期精神分裂癥的人誘導的多能干細胞神經元中也觀察到了相同的變化,這種疾病的一種罕見形式被認為是遺傳性更強的。

“值得注意的是,在斑馬魚模型中一次篩選一次時,所有這些基因改變都會導致大腦功能喪失。” Brennand說。“我們已經將其中一些添加到了值得進一步研究的可能與精神分裂癥有關的基因列表中。迫切需要進行進一步的研究以在復雜的細胞和回路中類似地模擬這種多基因相互作用。”

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