結直腸癌患者必讀!接受靶向治療前需要檢測這些靶點!

17年前,晚期結直腸癌可用的藥物數量非常有限,只有幾種化療藥,幾乎沒有任何靶向藥物。一旦確診,存活期僅在半年至一年之間。但現在,癌癥治療進入精準治療時代,越來越多的靶向和免疫藥物上市。通過基因檢測,了解結直腸癌的更多分子信息,比如,KRAS,NRAS和BRAF,以及微衛星狀態和HER2狀態,能夠幫助我們找到更多的用藥方案。患者平均存活率在3年以上,這是巨大的進步。

結直腸癌患者應該檢測哪些基因?

確診后,醫生必須盡早對每位患有轉移性結直腸癌(mCRC)的患者進行基因檢測,以確定疾病中的亞組,因為這些信息可能會預測治療預后。以下基因是必須進行檢測的!

MSI,BRAF,KRAS,NRAS,RAS,HER2,NTRK。

目前可實現治療的靶點及靶向藥物

  1.  VEGF:貝伐珠單抗、阿帕西普

  2. VEGFR:雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼

  3. EGFR:西妥昔單抗,帕尼單抗

  4. PD-1/PDL-1:帕姆單抗、納武單抗

  5. CTLA-4:易普利單抗

  6. BRAF:維莫非尼

  7. NTRK:拉羅替尼

截止目前國內外已經獲得批準的結直腸癌靶向及免疫治療藥物列表:

結直腸癌靶向治療方案(2019更新)

1Kras陰性結直腸癌靶向治療

KRAS 野生型結腸癌選擇靶向聯合化療是標準的一線治療方法,那么選擇何種化療方案呢?

選擇某種靶向藥的同時,建議選擇相應 OS 較長的化療方案,即西妥昔單抗更宜聯合 FOLFOX,貝伐珠單抗更宜聯合 FOLFIRI。具體選擇哪種方案,需結合臨床具體分析:

如有治愈希望,一般首選西妥昔單抗聯合化療,因為西妥昔單抗的近期客觀有效率高于貝伐珠單抗;

而晚期不可治愈的患者,可一線使用貝伐珠單抗聯合化療,后續選擇西妥昔單抗或帕尼單抗。

2Kras陽性結直腸癌的治療

轉移性結腸癌患者需檢測包括 KRAS 和 NRAS 的 RAS 突變狀態,至少 KRAS 外顯子 2 的狀態需明確。

如條件允許,KRAS 除外顯子 2 的其他外顯子和 NRAS 突變狀態都需明確。

貝伐珠單抗聯合兩藥化療可以為 KRAS 突變患者帶來 PFS(中位無進展生存期) 和 OS(總生存期) 獲益。

對于 RAS 突變患者來說,應用西妥昔單抗可能對整體療效產生負面影響。

KRAS 突變或 NRAS 突變的患者不應使用西妥昔單抗或者帕尼單抗。

3BRAF突變結直腸癌的治療

7-10% 的結腸癌患者攜帶 BRAF V600E 突變。BRAF V600E 突變屬于 BRAF 激活突變,是 BRAF 比例最高的變異形式。

研究發現 FOLFOXIRI+貝伐珠單抗可能成為 BRAF 突變患者的最佳治療。

4NTRK融合結直腸癌的治療

拉羅替尼,恩曲替尼等TRK抑制劑出現為NTRK基因融合CRC提供新的治療思路。約1~5%的結腸癌患者出現NTRK融合,建議進行NGS檢測。

一位75歲女性患有轉移性結直腸癌(CRC)患者非常幸運:

  • 原發性結腸腫瘤。

  • 腹膜癌病。

  • 肝轉移。

每周口服1600mg / m 2恩曲替尼一周一次,連續4天(即4天/ 3天休息),每28天連續三周。治療八周后,病灶明顯縮小。

肝轉移瘤明顯萎縮

5靶向治療的維持治療方案

化療聯合貝伐珠單抗誘導治療進入穩定期后,可給予卡培他濱聯合貝伐珠單抗進行維持治療,維持治療發生進展后可再次給予化療。

結直腸癌靶向治療的療效預測

目前晚期結腸癌的療效預測有兩個方面,一個是腫瘤位置,另一個是微衛星不穩定狀態(MSI)。

左側結腸癌預后要優于右側。

  • 左側腫瘤選擇化療+抗 EGFR 藥物更好;

  • 而右側腫瘤,化療±貝伐珠單抗更好。

微衛星不穩定性高(MSI-H)是預后良好的因素,而 MSI-H 的結直腸癌中 BRAF 突變率約 50%;

預后優劣順序:MSI-H 且 BRAF 野生型>MSI-H 且 BRAF 突變型>MSS 且 BRAF 野生型>MSS 且 BRAF 突變型。

免疫檢查點抑制劑是 MSI-H 的有效治療方式。目前可以應用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫檢查點抑制劑有帕母單抗、納武單抗及易普利單抗。

如何選擇一家靠譜的基因檢測機構?

結直腸癌患者在接受靶向治療前一定要先進行相關的基因檢測,那么究竟該如何選擇一家靠譜的檢測機構呢?

目前國內基因檢測機構多達三千余家,擁有一批優秀的大公司,但也存在大量小機構,甚至一個小實驗室就可以為患者做癌癥全基因檢測,很有可能花了錢,耽誤了時間,結果卻什么也沒檢測出來,因此,進行基因檢測的第一步,找一家權威的檢測機構是重中之重!對于都是外行的癌癥患者來說,很難分辨出究竟哪一家基因檢測機構才是靠譜的。全球腫瘤醫生網為大家總結關鍵的五點,給大家檢測前參考:

1硬件--檢測的設備

基因檢測設備上看,目前大型基因檢測公司采用的都是國外的基因檢測設備,比如Illumia和Life Technologies等,當然國內的也在研發和使用自己的平臺,效果在穩步的追趕國外。設備對于基因檢測公司的選擇有一定的影響,但是國內使用的設備都大同小異,多數都是進口設備,所以這方面的顧慮可以消除。

2軟件--數據庫及專家團隊是核心

癌癥基因檢測的流程大體都是一樣的,首先患者提供組織切片或者血液,上機器進行檢測,然后就是對檢測結果的數據分析,提供檢測報告。這么一套簡單的流程,實際上只需要4-5個人就可以出具報告,檢測一遍之后,根據突變情況寫上是否有可用的藥物,解釋一下靶點的意義,再根據突變靶點去clinicaltrails.gov臨床試驗官網搜一些臨床試驗列上去,這樣的報告有多少臨床參考價值呢?

但實際上,整個流程中,最關鍵的環節是數據分析,需要龐大的數據庫及權威的分析團隊,包括分子生物學專家、病理醫生,腫瘤醫生、生物信息學專家、免疫學專家等通力合作,針對你的每一個突變位點掘地三百尺,查閱文獻,相似病歷,為你找到最匹配的治療藥物,和前沿藥物臨床試驗,才能為癌癥患者出一份精準的基因檢測報告。很多晚期無路可走的患者,甚至通過權威基因檢測報告推薦的臨床試驗獲得了生機。晚期癌癥患者基因檢測無靶向藥,但卻獲得了更好的治療!

3質控--決定檢測結果準確性

我們都知道一個基因它存在很多個位點,每個基因突變形式四種,堿基替換,插入缺失,拷貝數變異,重排,小的公司為了節約成本或是受技術影響,只做熱點檢測,或者只檢測堿基替換和插入缺失,會造成很高的漏檢率,導致很多假陰性結果的出現,后果就是患者花了錢,卻什么也沒檢測出來,而權威的檢測機構是對癌癥相關的所有基因所有位點做全部的檢測,甚至對于檢測出來的結果反復進行三遍以上的驗證,保證沒有假陽性或者假陰性結果,同時,出具結果的準確性和精確性經得起反復檢測驗證及其他實驗室多次檢測驗證。

對于各個不同規模的基因檢測公司,在檢測結果的準確性上,影響因素不只是單純的檢測技術(二代測序、Sang測序等),而是檢測公司對每個樣本進入檢測程序后每一個操作步驟的質量控制、標準化流程和檢測人員技術熟練程度。

就好比不同資歷的外科手術醫生,對于同樣的病人,同樣的手術刀,但是切除的效果是跟醫生的手法及熟練程度息息相關的,所以患者都愿意找經驗豐富的外科專家。

對于權威的基因檢測機構,檢測病例數、檢測人員能力水平、儀器數量等可以作為考慮因素。

4實驗室資質--必須獲得國家(國際)認可

基因檢測的陣地就是實驗室,必須要獲得國家相關部門的認可,或者國際實驗室資質認可。美國30年前就將基因檢測列為臨床專業,開展專業培訓,但在我國,目前還沒有官方資質認證和培訓的機構。由于沒有正規監管機構,基因檢測公司的良莠不齊也再說難免。選擇時,要了解清楚。

CAP與CLIA雙認證被視為臨床檢測行業內最高標準,在全球范圍均獲得認可!全球腫瘤醫生網整理了詳細的名單,想了解的可以添加文末二維碼獲取。

CLIA:《臨床實驗室改進修正案》,在美國,一間臨床檢測試驗室只有獲得CLIA執照后,才有權接收并處理美國人源臨床樣本,足見CLIA的權威性及臨床檢測質量管控的重要性。

CAP:美國病理學會,憑借病理學在疾病診斷中無法動搖的金標準地位,對CLIA提出了自己的解讀,CAP制定了具有可操作性的質量評價規程和認證體系。

因此大家在選擇基因檢測公司的時候盡量選擇知名的,專注于癌癥基因領域的大公司。

5選擇FDA批準的基因檢測更有保障!

美國FDA曾發布警告,目前市面上不同基因檢測結果存在較大差異。一方面,不同公司相同產品檢測結果存在差異,這可能來自于測序原理或測序體系設計,生物信息算法等差異;另一方面,同一產品的檢測結果在不同臨床機構解讀標準存在差異,這可能來自于對同一具有臨床意義或具有潛在臨床意義的基因理解或治療方式存在差異。如Brca基因檢測結果解讀,不同企業或不同臨床機構在解讀規則和解讀能力上存在差異。

目前,FDA已經批準了兩款專門針對癌癥患者的基因檢測產品,紐約紀念斯隆·凱特琳癌癥研究中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSK)基于二代測序技術(NGS)的癌癥基因檢測分析平臺MSK-IMPACT和Foundation Medicine旗下產品--FoundationOne CDx(F1CDx)用于泛癌癥臨床伴隨診斷。如果病友們不信任市面上的檢測機構,那么選擇FDA批準的檢測相對來說更有保障。

權威基因檢測公司列表

在此,全球腫瘤醫生網為大家推薦以下權威基因檢測機構進行檢測:

泛生子(NGS全基因檢測:組織825基因+TMB+MSI+PD-L1、血液179基因+TMB+MSI;單癌種);

世和基因(NGS全基因檢測:組織422基因+TMB+MSI+PD-L1,可以選擇一次消費,終身免費檢測);

思路迪(NGS全基因檢測:組織417基因+TMB+MSI+PD-L1、血液189基因+TMB+MSI+HLA-A;單癌種:乳腺癌and婦科腫瘤BRCA1/2、結直腸癌17基因、全部遺傳性腫瘤44基因);

凱瑞思(NGS全基因檢測:組織592基因+TMB+MSI+PD-L1、血液無法郵寄至美國,采用多平臺檢測方法,交互印證,保證結果更精準:免疫組化、顯色原位雜交、熒光原位雜交、焦磷酸測序等9種檢測技術)

Foundation Medicine(NGS全基因檢測:組織324基因+TMB+MSI+PD-L1)

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